Πόσο βιώσιμη θα μπορούσε να είναι η ιδέα της «μετακίνησης» ενός φαρμάκου που απέτυχε να θεραπεύσει έναν αιμορραγικό πυρετό (Έμπολα) για να θεραπεύσει μια θανατηφόρα αναπνευστική ασθένεια (κοροναϊό); Δεν υποτίθεται ότι τα ναρκωτικά είναι «σχεδιασμένα» για την καταπολέμηση συγκεκριμένων ασθενειών;


Απάντηση 1:

Όχι. Τα ναρκωτικά δεν έχουν σχεδιαστεί για να καταπολεμούν συγκεκριμένες ασθένειες: τα ναρκωτικά είναι σχεδιασμένα να επηρεάζουν συγκεκριμένα

στόχων.

Υπάρχει μια διαφορά.

Υπάρχουν δύο βασικά χαρακτηριστικά κάθε φαρμάκου: πρέπει να είναι συγκεκριμένα για τον στόχο σας και πρέπει να είναι ευαίσθητα σε αυτό. Ένα φάρμακο πρέπει να είναι ευαίσθητο, που σημαίνει ότι πρέπει να είναι σε θέση να ανιχνεύσει και να επηρεάσει όποιο μηχανισμό θα πρέπει να επηρεάσει. Για παράδειγμα, εάν σχεδιάζετε ένα αντιβιοτικό εναντίον ενός συγκεκριμένου βακτηριδίου, πρέπει να είναι σε θέση να εντοπίσει και να επηρεάσει μια σημαντική πλειοψηφία αυτών των βακτηριδίων.

Πρέπει επίσης να είναι

ειδικός,

που σημαίνει ότι πρέπει να στοχεύει και να επηρεάζει όσο το δυνατόν λιγότερο αυτό που ανήκει στη φυσική κατάσταση του ανθρώπινου σώματος. Αυτό σημαίνει ότι τα φάρμακα σχεδιάζονται κατά κύριο λόγο για να στοχεύσουν μια δομή ή ένα μεταβολικό στάδιο που βρίσκεται σε οποιονδήποτε οργανισμό στοχεύουν, αλλά

δεν

σε υγιή ανθρώπινα κύτταρα. Φυσικά, οι ιατρικές διαδικασίες σπάνια είναι τόσο ακριβείς όσο θα ήταν ιδανικές, αλλά γενικά αυτός είναι ο τρόπος με τον οποίο λειτουργεί.

(Ναι, συνειδητοποιώ ότι οι όροι «ειδικότητα» και «ευαισθησία» εφαρμόζονται κατά κύριο λόγο στην ιατρική διάγνωση παρά στη φαρμακολογία, αλλά χρησιμεύουν για να επεξηγήσουν το σημείο μου).

Ας ξεκινήσουμε με ένα παράδειγμα. Τα παραπάνω είναι η μοριακή δομή της βανκομυκίνης: ένα ενδοφλεβίως εφαρμοζόμενο αντιβιοτικό που συνήθως προορίζεται για τη θεραπεία ορισμένων ειδών βακτηρίων που είναι ιδιαίτερα ανθεκτικά σε πιο κοινά αντιβιοτικά. Η βανκομυκίνη δρα δεσμευτικά

Ν

-ακετυλομουραμικό οξύ και

Ν

πεπτίδια ακετυλογλυκοζαμίνης που σχηματίζουν το κυτταρικό τοίχωμα των θετικών κατά Gram βακτηρίων, εμποδίζοντας την τακτική σύνθεση μακρών πολυμερών από αυτά. Αυτός ο μηχανισμός που αναστέλλεται από τη βανκομυκίνη είναι αναπόσπαστο στοιχείο για το πώς τα θετικά κατά Gram βακτήρια συνθέτουν τα κυτταρικά τους τοιχώματα.

Αυτό σημαίνει ότι εάν τα βακτήρια δεν έχουν εγγενή ή επίκτητη αντοχή στη βανκομυκίνη, η βανκομυκίνη θα σκοτώσει

οποιαδήποτε βακτήρια

εξαρτάται από αυτόν τον μηχανισμό. Η συντριπτική πλειοψηφία των θετικών κατά Gram βακτηρίων, που προκαλούν οτιδήποτε από τις λοιμώξεις του δέρματος έως την ενδοκαρδίτιδα, μπορεί να θεραπευθεί από αυτό.

Σχεδόν όλα τα ναρκωτικά λειτουργούν με αυτόν τον τρόπο.

Το εν λόγω φάρμακο, remdesivir, λειτουργεί επίσης όπως αυτό. Το Remdesivir είναι ένα ανάλογο νουκλεοτιδίου: βασικά ένα ψευδές νουκλεοτίδιο που είναι αρκετά παρόμοιο με ένα πραγματικό που ενσωματώνεται σε ιογενείς ϋΝΑ κλώνοι, όπου δρουν ως τερματιστές της αλυσίδας και σταματούν την ϋΝΑ πολυμεράση από την σύνθεση του υπόλοιπου DNA. Έδειξε έναν βαθμό αντιιϊκής δράσης έναντι του Ebola: αλλά δεν λειτούργησε όπως και άλλες διαθέσιμες θεραπείες, επομένως θεωρήθηκε αποτυχία.

Αλλά δοκιμάστηκε έναντι κοροναϊών και βρέθηκε ότι παρουσιάζει αντιική δράση έναντι του MERS-κοροναϊού.

Δεν είναι εγγυημένο ότι το remdesivir θα λειτουργήσει ενάντια στον κοροναϊό του Wuhan: αλλά μπορεί να λειτουργήσει. Τα ναρκωτικά έχουν σχεδιαστεί για να εκμεταλλεύονται μηχανισμούς και διαδικασίες που μπορούν και υπάρχουν σε παθογόνους παράγοντες που διαφορετικά μπορεί να προκαλέσουν δραστικές ασθένειες: και υπάρχει αρκετή δοκιμασία για την αποτελεσματικότητα του remdesivir ενάντια σε κοροναϊούς εν γένει ότι πιθανώς αξίζει να δούμε εάν λειτουργεί ενάντια σε αυτό το στέλεχος.


Απάντηση 2:

Δεν είναι ρεαλιστικό να περιμένουμε από το φαρμακείο να αναπτύξει φάρμακα για έναν συγκεκριμένο αναδυόμενο ιό. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ιούς (Ebola, SARS, Nipah κ.λπ.) εμφανίστηκαν σε χώρες του τρίτου κόσμου, όπου οι ντόπιοι δεν μπορούν να αντέξουν δαπανηρές θεραπείες. Εκτός αυτού, ακόμα και ένα φαρμακείο σχεδίασε τέτοια φάρμακα από καθαρά καλοσύνη, θα δυσκολευτεί να βρει αρκετούς ασθενείς για τη διεξαγωγή κλινικής δοκιμής. Επειδή τα κρούσματα δεν θα διαρκέσουν πολύ, υπάρχει περιορισμένο χρονικό πλαίσιο για να ολοκληρωθούν οι δοκιμές (σε αντίθεση με τον HIV ή τη ιογενή ηπατίτιδα όπου οι ασθενείς είναι πάντα διαθέσιμοι). Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της τελευταίας επιδημίας Ebola στη Δυτική Αφρική, παρόλο που υπήρχαν πολλά πειραματικά εμβόλια και φάρμακα, από τη στιγμή που ήταν έτοιμα για ανάπτυξη, το ξέσπασμα είχε σχεδόν τελειώσει. Έτσι, έπρεπε να περιμένουν την επόμενη μεγάλη επιδημία (στο Κονγκό) για να ολοκληρώσουν τις δοκιμές.

Εκτός από το GS-5734 δεν είναι απαραιτήτως μια κακή επιλογή για αυτόν τον νέο ιό. Αν και αρχικά αναπτύχθηκε για την Ebola, το φάρμακο εμφανίζει την πιο ισχυρή

in vitro

αποτελεσματικότητα μεταξύ αρκετών υποψήφιων αντιιικών. Στην πραγματικότητα το φάρμακο εντοπίστηκε αρχικά ως ένα ευρύ φάσμα αντι-ιικών έναντι πολλών θανάσιμων ιών, συμπεριλαμβανομένων των Lassa, Ebola, Nipah και SARS. Αν και αυτοί οι ιοί είναι πολύ διαφορετικοί ο ένας από τον άλλο, οι πολυμεράσες τους είναι λειτουργικά πανομοιότυπες (αντιγραφή RNA), πράγμα που καθιστά δυνατή την στόχευση πολλαπλών ιών με ένα ή λίγα φάρμακα. Στην πραγματικότητα, η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα δεν είναι ασυνήθιστη σε ανάλογα νουκλεοσιδίων. Για παράδειγμα, το tenofovir είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό έναντι του Ηΐν και της ηπατίτιδας Β, και πολλά NRTI είναι αποτελεσματικά έναντι πολλαπλών ρετροϊών.

Τούτου λεχθέντος, είμαι λίγο επιφυλακτικός σχετικά με την «ευρεία αντιδραστικότητα» αυτού του φαρμάκου. Ο λόγος είναι ότι το GS-5734 υιοθέτησε παρόμοιο σχεδιασμό προφαρμάκου (γνωστός και ως "

Πρώτη

) με το tenofovir και το sofosbuvir. Το σχέδιο Protide επιτρέπει την επιλεκτική απελευθέρωση στα κύτταρα-στόχους (λευκά αιμοσφαίρια για το Ηΐν και τα ηπατικά κύτταρα για ιική ηπατίτιδα), περιορίζοντας έτσι τη συστηματική έκθεση και μειώνοντας την τοξικότητα

. Ωστόσο, αυτή η "στοχοθετημένη χορήγηση" μπορεί να μην είναι επιθυμητή για ένα ευρύ φάσμα αντι-ιικών, καθώς τα κύτταρα-ξενιστές διαφέρουν σημαντικά μεταξύ διαφορετικών ιών. Για παράδειγμα, το Ebola είναι ένας παντροπικός ιός, ο οποίος μολύνει τα δενδριτικά κύτταρα, τους μακροφάγους, τα ηπατικά κύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο ιός Nipah αντιγράφεται κατά προτίμηση σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα και νευρώνες. Οι κορωναϊοί OTOH μολύνουν το αναπνευστικό επιθήλιο. Δεν είμαι βέβαιος εάν αυτά τα κύτταρα εκφράζουν ένζυμα που απαιτούνται για την ενεργοποίηση του προφαρμάκου. Σε αυτή την περίπτωση φάρμακα αποτελεσματικά στις φυσικές τους μορφές μπορεί να είναι πιο επιθυμητά λόγω της καθολικής παρουσίας τους σε κάθε τύπο κυττάρου.


Απάντηση 3:

Ναι, αλλά αυτή η περίπτωση το Remdesivir στοχεύει την εξαρτώμενη από τον ιό RNA πολυμεράση RNA και αναστέλλει τη σύνθεση του ιικού RNA. Έδειξε ισχυρή in vitro δραστικότητα έναντι EBOV-Kikwit, EBOV-Makona, ιού Σουδάν, ιού Bundibugyo και Marburg και ανέστειλε επίσης και άλλους ιούς RNA, συμπεριλαμβανομένου ιού αναπνευστικού συγκυτίου, ιού Junín, ιού Lassa και ιού αναπνευστικού συνδρόμου στη Μέση Ανατολή κοροναϊό).

Δεν απέτυχε ακριβώς. Η μελέτη PALM εξέτασε 3 φάρμακα REGN-EB3, mAb114 και Remdesivir έναντι ενός άλλου ZMapp και διαπίστωσε ότι τα δύο πρώτα ήταν καλύτερα (29% και 34% θνησιμότητα αντίστοιχα) από το ZMapp (θνησιμότητα 49%) και Remdesivir (θνησιμότητα 53% ήταν λίγο χειρότερο. Το ποσοστό θνησιμότητας για το ξέσπασμα ως σύνολο ήταν 67%.

Αποφασίστηκε εύλογα να διατηρηθεί η δοκιμή REGN-EB3 και mAb114 και να απομακρυνθούν τα άλλα δύο.

Ένα πρόβλημα με τις δοκιμές Ebola είναι ότι το ξέσπασμα μπορεί να τελειώσει πριν συγκεντρωθούν αρκετά δεδομένα. Αλλά, σε κάθε περίπτωση, μόνο περισσότερες δοκιμές θα απαντούσαν στο ερώτημα του πόσο αποτελεσματικό είναι το Remdesivir ενάντια σε άλλους ιούς. Δεδομένου του γενικότερου μηχανισμού δράσης, υπάρχει μια λογική ευκαιρία. Τα άλλα 3 φάρμακα Ebola στη δοκιμή PALM είναι μονοκλωνικά αντισώματα, επομένως δεν θα λειτουργούσαν κατά άλλων ιών.


Απάντηση 4:

Εξαρτάται από το τι κάνει το φάρμακο. Δεδομένου ότι το Remdesivir είναι ένα φαρμάκο φαρμάκου ευρέως φάσματος που δρα αναστέλλοντας έναν μηχανισμό κοινό για τους ιούς RNA, δεν είναι εξωφρενικό να πιστεύουμε ότι μπορεί να λειτουργήσει. Ακολουθεί μια αναφορά για σας από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας:

Μηχανισμός παρεμπόδισης πολυμεράσης RNA εξαρτώμενου από RNA ιού Ebola από Remdesivir.

Φυσικά, δεν είναι τόσο απλό όσο η παρεμπόδιση κάποιου μηχανισμού που χρησιμοποιείται από ιούς RNA, αλλά θέλετε να αποφύγετε τη θανάτωση του ανθρώπου. Κάνει τη δουλειά της εξεύρεσης ενός τέτοιου φαρμάκου λίγο πιο δύσκολο.

Η σκέψη σας για φάρμακα που έχουν «σχεδιαστεί» για την καταπολέμηση συγκεκριμένων ασθενειών έχει κάποια αλήθεια για τα φάρμακα, αλλά είναι πολύ ακριβέστερη για τα εμβόλια, τα οποία, σχεδιάζοντας, μιμούνται πολύ συγκεκριμένες πρωτεΐνες στο παθογόνο, προκειμένου να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα εναντίον τους.


Απάντηση 5:

Είστε εν μέρει σωστός και εν μέρει λάθος.

Τα ναρκωτικά έχουν σχεδιαστεί για να καταπολεμούν ένα συγκεκριμένο παθογόνο, όχι μια συγκεκριμένη ασθένεια, αν και καταπολεμούν την ασθένεια που προκαλείται από αυτόν τον παθογόνο παράγοντα.

Το rus είναι ιδιαίτερα δύσκολο να θεραπευτεί και πραγματικά είναι ο μόνος τρόπος να τους καταπολεμήσουμε

πρωτεύον ανοσοποιητικό σύστημα προκειμένου να καταπολεμηθεί ο συγκεκριμένος παθογόνος παράγοντας μπροστά από το χρόνο.

Δεν έχουμε αντιιικό κατά της Εμπολά. αυτό που έχουμε είναι

ένα εμβόλιο και το εμβόλιο είναι ειδικό για τους δείκτες στον ιό Ebola,

και ο κοροναϊός είναι τελείως διαφορετικοί